Chapter 2 심장독성 스크리닝과 관련한 일반론

2.1 ICH S7B

심박동은 심장을 통과하는 전기 신호에 의해 제어된다. 이 신호는 심장의 개별 근육 세포(myocytes)에서 칼슘, 나트륨 및 칼륨 이온의 통과를 제어하는 세포막의 특수 채널의 개폐로 인해 발생한다. 이온의 움직임은 활동 전위로 알려진 주기적 전기 변화를 일으키고 근육 세포가 수축하도록 신호를 보내게 된다. 약물이 하나 이상 종류의 이온 채널을 방해할 때 심장 수축을 제어하는 활동 전위 및 전류가 중단될 수 있고, 이로 인해 부정맥이 발생할 수 있다. 비임상 심장 독성 스크리닝에서는 이러한 미세한 작용을 관찰하고 인체에서의 위험을 예측한다.

ICH S7B 가이드라인1은 전임상 단계에서 후보물질의 TdP 유도 가능성에 대한 평가 전략을 제시하며, 심실 재분극에 중점을 두고 재분극 이온 전류(IKr) 및 QTc 간격을 핵심 바이오마커로 선택하였다. S7B 가이드라인에 따라 실시되는 여러 전임상 평가의 목적은 아래와 같다.

○ 후보 물질과 그 대사체의 심실 재분극 지연 가능성을 확인함 ○ 심실 재분극의 지연 정도를 후보 물질과 그 대사체의 농도와 연관 지음 ○ 후보 물질과 그 대사체가 심실 재분극의 지연을 일으키는 기전을 규명함 ○ 관련 정보를 통해 심실 재분극의 지연 및 QTc 간격 연장 위험성을 예측함

2.2 ICH E14

2005년 ICH S7B/E14 도입 이전에 승인받은 (즉, 부정맥의 위험이 과소평가된) 여러 약물이 시판 후 퇴출된 바 있다. (Levacetylmethadol, Droperidol, Cisapride 등) ICH E14가이드라인은 QTc 연장에 대한 임상평가와 항부정맥제가 아닌 약물의 부정맥 발생 가능성을 다루고 있다. 즉, E14 가이드라인에 의한 연구에서 우려되는 수준의 QTc 연장이 확인된 물질에 대해서는 약품 사용설명서 중 주의사항에 해당 내용 기재 등이 필요하게 된다.

QTc 연장을 평가하기 위한 임상시험인 TQT (Through QT, QT시험) 연구가 E14 가이드라인의 핵심사항이다. TQT 연구에서, 건강한 연구 참가자에게는 고용량의 후보 약물이 제공되며, 심장 활동은 심전도에 기록된다. 약물에 의해 심전도상 Q와 T파 사이의 평균 시간이 10ms(millisecond) 이상 약물에 의해 연장되는 경우 임상 연구에서 추가 환자 모니터링이 필요하며 약물 개발이 중단될 수 있다.

위 두 가지 가이드라인을 발표 한 후, 예상치 못한 TdP 위험이있는 약물은 시장에 출시되지 않았다. 그러나 규제 기관, 업계 및 학계에서는 이 가이드라인의 엄격한 적용이 약물 개발에 부정적인 영향을 미칠 수 있음을 깨달았다. 가이드라인에 제시된 전임상 및 임상 테스트에서 TdP를 유발할 가능성이 있다고 판단된 여러 약물 중 실제로 TdP가 발생하지 않는 경우가 많아, 이 두가지 가이드라인의 결과에 따라 약물 개발을 중단할 경우 실제로 환자에게 도움될 수 있는 약물이 시판되지 못하게 될 확률이 있었다.

  1. the non-clinical evaluation of the potential for delayed ventricular repolarization (QT interval prolongation) by human pharmaceuticals, 의약품의 심실 재분극 지연(QT 간격 연장)에 대한 비임상 평가↩︎