Chapter 4 선진국 정책 동향

ICH E14 가이드라인에 따라, 2005년부터 많은 신약 화합물은 FDA가 요구했던 전통적인 임상시험 외에 약물이 치명적인 심장 부정맥을 유발할 수 있는지 여부를 확인하기 위해 TQT 연구라고 하는 별도의 임상시험을 수행할 것이 요구되고 있다. 2005년 이후 약 450건의 TQT연구가 수행되어 약 10억 달러 이상의 의약품 개발 비용이 발생하였고, 이후 부정맥 위험으로 인해 신약이 시장에서 퇴출된 바는 없었지만, TQT 접근법이 위험을 가진 약물 만 식별한다는 것은 확실하지 않았기 때문에 다음과 같은 보완이 이루어졌다.

4-1. TQT연구를 1상 임상시험에 통합하여 임상평가 간소화

FDA에서는 별도의 TQT 연구 대신, 1상 임상시험을 통해 QT 연장을 결정하기 위해 노출-반응 모델링(설명이 가능한지? 예시가 있는지?)이라는 분석적 접근을 사용할 수 있게 하였다. FDA는 ICH의 지침을 개정했으며 예외적인 경우를 제외하고 신약에 대한 별도의 전용 TQT 연구를 요구하지 않는다.2

4-2. ECG 데이터를 사용하여 새로운 심전도 바이오마커 개발

QT 간격을 연장시키는 많은 약물은 세포막을 가로지르는 칼슘, 칼륨 및 나트륨 이온의 통과를 제어하는 이온 채널과 상호 작용하는 방식 때문에 치명적인 부정맥을 유발하지 않을 가능성이 있다. hERG라는 특정 칼륨 이온 채널과의 상호 작용이 QT 간격 연장 및 부정맥의 알려진 원인이지만 QT 간격이 연장되어도 나트륨 및 칼슘 채널에 동시에 영향을 미치는 약물은 실제로 심장 리듬을 안정화 시킬 수 있다. JTpeak라고 하는 대표적인 심전도 바이오마커에 의해 이를 감별할 수 있다. 국내 연구진에 의한 1상 임상시험에서도 유사한 결과를 얻었다. (5-4 부분 참고)

< 임상시험에서 사용된 약력학 바이오마커인 JTpeak와 QT interval >

4-3. CiPA : 새로운 약물로 인한 부정맥의 위험을 예측하기 위한 더 나은 패러다임 개발

CiPA는 심장근육세포의 각 채널 유형에 대한 약물의 영향에 대해 시험 관내 측정을 기반으로 하는 위험 예측 도구이다. 노출 반응 접근법을 사용하는 초기 단계 ECG 테스트와 결합하여 보다 구체적인 ECG 기반 바이오마커로 검증된 CiPA 툴을 제공하고 있다. 2017 FDA Advisory Committee에서 CiPA에 의한 접근법을 지지한 바 있다.