Chapter 1 배경

1.1 약물 유발 심장 독성(drug induced cardiac toxicity)

신약으로 개발 중이거나 개발된 약물들의 궁극적인 경쟁력은 ’안전성’에 달려있다. 특히 급성 독성인 심장독성은 매우 중요한 안전성 인자로서 치명적 부정맥 증상인 Torsade de Pointes(TdP)으로 인해 몇몇 약물이 시장에서 퇴출되었다. 심실 빈맥의 한 형태인 TdP란 특정 유형의 비정상적인 심장 리듬으로서 급성 심장사를 유발할 수 있다. 약물이 심근세포의 다양한 이온 통로에 영향을 미쳐, 심실 수축 후 재분극 과정을 연장시키며, 이는 약물이 TdP를 일으킬 수 있는 직접적인 원인이 된다.

목 차

  1. 배경 1 1-1. ICH 가이드라인 1 1-2. CiPA 프로젝트 1
  2. 심장독성 스크리닝과 관련한 일반론 2 2-1. ICH S7B 2 2-2. ICH E14 3
  3. 안전성 약리학회 동향 3
  4. 선진국 정책 동향 4 4-1. TQT 연구를 1상 임상시험에서 통합하여 임상평가 간소화 5 4-2. ECG 데이터를 사용하여 새로운 심전도 바이오마커 개발 5 4-3. CiPA 6
  5. 추천되는 해석 및 활용 방법론 6 5-1. 이온채널 실험을 통한 심근세포 활동전위 변화의 예측 6 5-2. CiPA in silico 모델 해석 7 5-3. 줄기세포 유래 심근세포를 이용한 전기생리 실험과 해석 8 5-4. 임상 심전도 평가와 적절한 마커의 선정 8
  6. 합리적 신약 심장 스크리닝 정책을 위한 제언 9
  7. 참고문헌 11

부록. 재조합 세포주를 이용한 심장 이온채널 약물 평가 권장 전압 프로토콜 12

  1. 배경

1-1. ICH 가이드라인

Torsade de Pointes(TdP)란 특정 유형의 비정상적인 심장 리듬으로서 급성 심장사를 유발할 수 있으며, 일부 의약품들은 심근세포의 다양한 이온 통로에 영향을 미쳐, 심실 수축 후 재분극 과정을 연장시키며, 이는 TdP의 가능성을 증가시키는 직접적 원인이 된다. 신약 후보물질의 TdP의 유발 가능성을 정확하게 판단하는 것은 신약 개발 및 임상시험의 안전성을 확보할 수 있는 필수적인 기술이다.

2005년, 국제 의약품 규제조화 위원회(the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human use, ICH)는 현재 TdP 유도 가능성에 대한 평가의 큰 틀이 되는 S7B(의약품의 심실 재분극 지연(QT 간격 연장)에 대한 비임상 평가) 및 E14(비 부정맥 치료제에 대한 QT/QTc 간격 연장 및 proarrhythmic 가능성의 임상평가)가이드라인을 발표하였다. 현재까지 위 두 가지 가이드라인은 신약 후보 물질의 TdP 유도 가능성에 대한 평가를 위한 가장 중요한 기준이었으며, 평가방법 자체의 민감도(sensitivity) 역시 매우 높은 편이었으나, 특이도(specificity)가 낮아 신약 개발의 장애물로 작용하기도 하였다. 즉 실제 심독성이 없는 의약품도 허가를 위해 광범위한 심전도(Electrocardiogram, ECG) 연구를 수행하여야 하거나(임상 개발 비용 급증), 의약품 사용설명서에 주의 사항을 삽입(의약품의 가치 하락)해야 할 가능성이 높았다. 따라서 TdP 유도 가능성 평가를 위한 새로운 패러다임이 제시되어야 할 필요성이 대두되었다.

1-2. CiPA 프로젝트

이러한 노력으로 시스템 생리학적 모델을 활용한 정량적 시스템 약리학 등 in silico 생물학적 실험과 관련하여 컴퓨터에서 또는 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 수행됨을 의미 방법이 활발히 연구되었다. 즉, 1∼2개의 바이오마커에 의존하는 것이 아니라, 여러 개의 후보물질 또는 그 대사체가 각 이온 채널에 미치는 영향을 종합적으로 분석하여, 심실 재분극 패턴을 예측해 볼 수 있는 기술을 확보할 수 있게 되었다.

2013년 7월, 미국 FDA 본부에서는 Cardiac Safety Research Consortium (CSRC), Health and Environmental Sciences Institute (HESI)와 함께 TdP 유도 가능성 평가를 위한 새로운 전략을 논의하기 시작하였다1. “The comprehensive in vitro proarrhythmia assay (CiPA) initiative”에서 제시한 접근법은 자동화된 고수율(high throughput) 방법을 사용하며, 부정맥 기전에 대한 지식을 기반으로 이온 채널 매개성 부정맥 전위를 보다 포괄적으로 평가하는 노력이다. 1) 여러 심장 이온 전류에 대한 약물 효과를 평가하고, 2) 데이터를 in silico 모델링을 사용, 통합 하여 심실 활동을 재구성하며, 조기 후 탈분극(early after depolarization, EADs) 및 재분극 불안정성에 대한 성향을 시뮬레이션하고, 3) 인간 줄기 세포 유래의 심근 세포를 활용하여 추가 정보를 획득하고, 4) 1상 임상시험에서 ECG 바이오마커를 탐색하는 것이 그 내용이다. (CiPA 패러다임의 4 가지 구성 요소)

< CiPA 패러다임의 4 가지 구성 요소 >

즉, CiPA의 목적은 최신 기술의 적극적인 활용을 통해 기존의 민감도는 유지하면서, 특이도를 제고하여 불필요한 신약 개발 부담 혹은 실패 가능성을 줄이겠다는 것이 그 목적이다. 기존의 S7B와 E14에서 보다 나은 방향으로 이행하는 시점에서 CiPA의 제안은 규제에 큰 영향을 미칠 수 있다. 그러나 아직 CiPA의 여러 제안에 대해 온전한 검증이 이루어지지 않았고, 기반을 이루는 요소 기술들이 우리나라 신약 개발에 적용 가능한지가 파악되지 않은 상태이다.

본 동향 정보집에서는 심장독성 스크리닝과 관련한 일반론을 먼저 살펴보고, 안전성 약리학회와 선진국 정책 동향을 정리하며, 국내 연구진이 파악한 CiPA의 추천되는 해석 및 활용 방법론을 제시할 것이다. 끝으로 합리적 신약 심장 스크리닝 정책을 위한 제언을 하고자 한다.