2 전반적인 임상 개발에 대한 고려
2.1 시험 내용
2.1.1 개발 계획 (Development Plan)
신약 개발 시 임상시험의 목적은 일반적으로 약물 개발에 따른 유익성/위해성 상관관계가 허용되는 선에서 의약품의 안전성과 유효성이 나타날 수 있는 용량범위나 용법 등을 찾아내는 것이다. 유익성을 얻게 되는 특정 인구 집단 및 의약품이 처방될 수 있는 구체적 적응증 등도 명확히 정의할 수 있다.
이러한 일반적인 목적을 달성하기 위해서 구체적인 목적을 가지고 임상시험을 체계적으로 계획 한다. 개발 계획은 임상시험 계획 단계에서 구체화하며, 적절한 의사 결정 시점과 지식의 축적에 따라 수정될 수 있는 유연성이 필요하다. 품목 허가 신청 자료에는 각 임상시험의 개발 계획의 주요 내용과 전체적인 목적을 기술한다.
2.1.2 확증시험 (Confirmatory Trial)
확증시험은 통상 미리 가설이 제시되고 평가되는 적절하게 잘 통제된 임상시험을 말한다. 일반적으로 확증시험은 안전성 또는 유효성에 대한 확실한 증거를 제시하기 위하여 주된 가설은 임상시험의 주요 목적으로부터 도출되고, 미리 정의되며, 임상시험 완료시에 검증이 뒤따른다. 확증시험에서는 연구 대상이 되는 치료 효과의 크기를 적절한 정밀도를 가지고 추정하고, 이것을 임상적 유의성과 연관시키는 것도 중요하다.
확증시험은 주장에 대한 확실한 증거를 제시하여야 하므로 임상시험계획서와 표준작업지침서를 준수하는 것이 특히 중요하다. 그러므로 임상시험 중에 발생 가능한 피할 수 없는 변경 사항들은 설명되고 문서화하며, 그 결과가 어떠한 것이었는지 평가한다. 또한 임상시험 설계에 대한 정당성 및 계획된 분석 원칙과 같은 중요한 통계적 측면 등은 임상시험계획서에 명시하고, 각 임상시험은 제한된 수의 가설들을 다룬다.
2.1.3 탐색시험 (Exploratory Trial)
확증시험은 대부분 이 전에 수행된 탐색시험의 결과에 근거하여 설계된다. 모든 임상시험과 같이 탐색시험의 경우에도 분명하고 정확한 목적을 가져야 한다. 그러나 확증시험과는 달리 탐색시험의 주요 목적이 미리 정의된 가설을 단순히 검정하는 것이 아닐 수 있으며, 축적되는 결과에 따라 분석의 내용이나 관점이 유동적으로 바뀔 수 있도록 하기 위하여 임상시험을 계획하는 과정에서 유연성을 가질 필요가 있다. 탐색시험의 자료 분석은 먼저 자료를 탐색하는 것이며, 이러한 과정을 통해 자료에 근거한 새로운 가설을 형성하게 된다. 따라서 이러한 탐색시험의 결과만으로 유효성을 확증하기에는 한계가 있을 수 있다.
2.2 임상시험의 범위
2.2.1 모집단 (Population)
의약품 개발의 초기 단계에서 연구대상이 되는 임상효과의 발견가능성을 극대화 하려는 목적에 따라 임상시험대상자 선정은 큰 영향을 받을 수 있다. 따라서 초기 단계 임상시험에서 시험대상자는 의약품이 궁극적으로 적용될 전체 환자집단 중에서 아주 좁은 범위의 하위 집단이 될 수 있지만, 확증시험에서의 시험대상자는 목표집단(target population)을 보다 더 잘 반영 한다. 따라서 확증시험에서는 치료 효과를 정확히 추정할 수 있을 정도로 충분한 동질성을 유지할 수 있으면, 목표 집단 내에서 선정/제외 기준을 적절히 완화시키는 것이 임상시험의 유용성을 증가시킬 수 있다.
2.2.2 일차변수(Primary Variables)와 이차변수(Secondary Variables)
일차변수(목표치, 일차평가변수)는 임상적 연관성이 가장 높고 임상시험의 주요 목적과 직접적으로 연관되는 증거를 보이는 것으로서 일반적으로 하나의 일차변수를 정한다. 대부분 확증시험의 주요 목적은 유효성에 대한 과학적 증거를 제시하는 것이기 때문에 일차변수는 대부분 유효성 평가변수이다. 안전성/내약성도 때로는 일차변수가 될 수도 있으며, 언제나 중요하게 고려되어야 할 사항이다. 삶의 질 및 의료비와 관련한 측정도 잠재적 일차변수이다. 일차변수를 선정할 때에는 관련 연구 분야에서 선택된 기준 및 표준에 근거하며, 기존 연구 또는 이미 발표된 논문에서 얻어진 경험에 의해 뒷받침되는 믿을 만하고 정당화된 변수를 사용하는 것이 권장된다. 일차변수는 선정/제외 기준에 적합한 임상시험대상자 집단에서 임상적 치료 효과를 타당하고 신뢰성 있게 측정한다는 충분한 근거에 따라 선정 한다. 또한 일차변수는 일반적으로 임상시험대상자 수를 추정하는 데 이용된다(3.5절 참조). 일차변수의 정의 및 선정은 이론적 근거와 함께 임상시험계획서에 기술한다. 눈가림 해제 이후 주요 변수를 재정의 하는 것은 평가하기 어려운 비뚤림을 일으킬 수 있으므로 일반적으로 인정하기 어렵다. 주요 목적으로부터 정의된 임상 효과가 하나 이상의 방법으로 측정될 경우에는 임상시험계획서에 임상적 관련성, 중요성, 객관성 의의, 중요성, 객관성 및 다른 관련된 특성 등에 근거하여 가능하면 하나의 일차변수로 규정한다. 이차변수는 주목적과 관련된 보조적인 측정치이거나 이차적 목적과 관련된 효과의 측정치이다. 이차변수도 임상시험 결과 해석 시 상대적 중요성 및 역할 등을 임상시험계획서에 정의한다.
2.2.3 복합변수(Composite Variables)
만일 주목적과 결부된 다중 측정치로부터 하나의 일차변수를 선택할 수 없는 경우에는 사전에 정의된 알고리즘을 이용하여 다중 측정치를 단일 또는 복합변수로 통합하거나 조합할 수 있다. 실제로 일차변수를 다중적 임상 검사치의 조합으로 설정 할 수 있다(예: 관절염, 정신질환 등에서 사용하는 평가 척도). 이 경우 다중성 문제를 해결하여 제1종 오류를 조정해 줄 필요는 없다. 다중 검사치의 조합 방법을 임상시험계획서에 명시하고, 임상적으로 적절한 유용성의 관점에서 얻어질 결과 척도에 대한 설명도 제시한다. 복합변수가 일차변수로 사용되는 경우에 각 구성 검사치가 타당성과 의미를 가지고 있다면, 종종 구성 검사치 별로 분석된다. 평가 척도가 일차변수로 사용되는 경우에는 내용 타당도(용어해설 참조), 평가자간 신뢰도(용어해설 참조), 평가자내 신뢰도(용어해설 참조), 질병 위중도의 변화 감지를 위한 반응도와 같은 요소들을 고려한다.
2.2.4 종합평가변수(Global Assessment Variables)
전반적인 유효성, 안전성 및 치료의 유용성을 측정하기 위하여 종합평가변수 (용어해설 참조)를 설정하기도 한다. 이러한 형태의 변수는 객관적 변수와 환자의 상태나 변화에 대한 연구자의 전체적 소견 등을 통합하는 것이며, 일반적으로 순서화된 범주형 척도이다. 유효성에 대한 종합 평가변수는 신경과 및 정신과 치료 분야 등에서 특히 잘 확립되어 있다.
2.2.5 다중일차변수(Multiple Primary Variables)
각 변수가 치료 효과의 범위를 충분히 반영할 수 있는 측정치인 경우에 이 중 하나 이상의 변수를 주 유효성 변수로 함께 사용하는 것이 권장되기도 한다. 다중일차변수로 계획된 임상시험의 경우, 해석방법을 면밀하게 기술하여야 한다. 시험목적에 영향을 미치는 변수가 하나인지 일부인지 또는 전체 변수인지를 확실히 설명한다. 주된 가설 또는 시험 대상의 가설과 평가변수(예: 평균, %, 분포) 들은 미리 정의된 일차변수와 관련하여 명확하게 기술하고, 통계적 추론을 위한 접근 방법도 명백히 기술한다. 다중 비교 시에 발생할 수 있는 문제와 관련하여 제 1종 오류에 대한 효과를 설명하고, 제 1종 오류를 조정하는 방법도 임상시험 계획서에 명시한다. 또한 제시된 일차변수간의 상관성의 범위도 제 1종 오류에 대한 영향을 평가할 때 고려한다. 임상시험의 목적이 설정된 모든 일차변수들의 효과를 증명하는 데 있다면 제 1종 오류를 조절할 필요는 없지만 제 2종 오류나 임상시험대상자 수에 대한 영향을 주의 깊게 고려한다.
2.2.6 대리변수(Surrogate Variables)
실제적으로 임상적 유익성에 대한 직접적인 평가가 현실적이지 않은 경우에 간접적 기준(대리변수)을 고려하여 대리변수가 임상적 유용성에 대한 적절한 예측치라고 알려진 적응증의 경우에는 대리변수를 사용할 수도 있다. 대리변수 (용어해설 참조)의 사용 시 고려해야 할 두 가지 중요한 사항이 있다. 첫째, 대리 변수가 연구 대상인 임상적 결과에 대한 실질적 지표가 아닐 수도 있다. 예를 들어 대리변수를 통해 하나의 특정 약리학적 작용기전에 따른 효과는 측정하지만, 치료가 미치는 작용 범위와 궁극적 효과에 대한 완전한 정보를 제공하지는 않는 경우이다. 제시된 대리변수에 대해서는 매우 긍정적 효과를 나타내는 치료가 실제 로는 시험대상자의 임상적 결과에 유해한 영향을 주기도 한다. 반대로, 제시된 대리변수에 미치는 측정 가능한 영향 없이 임상적 유익성만을 언급하는 경우도 있다. 둘째로, 대리변수가 이상반응에 대비하여 직접 평가될 수 있는 임상적 유용성에 대한 정량적 측정을 하지 못할 수도 있다. 대리변수의 타당성을 평가 하는 통계적 기준이 제안되어 왔으나, 사용 경험은 아직 제한적이다. 실제로 대리 변수 증거의 확실성은 ①생물학적 설명 가능성(예: AIDS 발현에 대한 대리변수로서 CD4 세포수) ②임상적 결과에 대한 대리 변수의 예측치를 역학적 연구로 증명하는 것 (예, 항고혈압제의 임상시험에서 사망에 대한 대리변수로서 혈압을 이용하는 것), ③임상시험을 통해 대리변수와 임상적 결과에서 나타난 치료 효과의 일치를 나타내는 증거 등 (예: 골다공증에 대한 임상시험에서 골 밀도는 이후의 골절률과 밀접하게 연관되어 있으므로, 골 밀도를 대리변수로 사용하는 경우)에 따라 다르다. 임상변수와 대리변수 사이의 관계는 반드시 동일 질환을 치료하는 다른 기전의 의약품에 대해서도 항상 적용될 수 있는 것은 아니다.
2.2.7 범주화된 변수(Categorised Variables)
이분화(Dichotomisation)된 변수를 사용하거나 혹은 다른 연속, 순위 변수를 범주화하는 것이 바람직한 경우가 있다. ‘성공’이나 ‘반응’에 대한 측정 기준은 이분화의 좋은 실례이며, 이런 경우에는 기준 시점에 대한 개선율을 나타내는 연속변수 또는 역치 수준으로 범주화된 순위를 나타내는 순위, 등급, 척도 등의 관점에서 세부적인 정의가 필요하다. ‘확장기 혈압이 90mmHg 이하로 감소됨’은 가장 일반적인 이분화이다. 범주화는 각 범주가 명확한 임상적 의미를 가질 때 가장 유용하다. 시험결과에 따라서 사후에 기준을 정한다면 비뚤림이 발생할 수 있으므로 범주화 기준은 사전에 임상시험계획서에 명시한다. 범주화는 일반적으로 정보의 손실을 초래하여 분석에서 검정력이 떨어지므로 임상시험대상자 수를 계산 하는 경우에 이 점을 고려한다.
2.3 비뚤림을 피하기 위한 설계
임상시험에서 비뚤림을 피하기 위한 가장 중요한 설계 방법은 눈가림 (blinding)과 무작위배정(Randomisation)이며, 이 두 가지는 허가신청을 위한 비교 임상시험의 일반적 특성이다. 대부분 대조 임상시험들은 이중눈가림을 시행하며, 치료는 무작위배정 계획에 따라 시험대상자를 배정하고 임상시험 실시기관에는 시험대상자의 배정 번호와 치료기간만을 알려준다. 임상시험에 참여한 연구진 중 임상시험대상자를 접하는 사람은 누구도 무작위 배정표는 물론 임상시험대상자가 어떤 시험군에 배정되었는지도 알 수 없도록 해야 한다. 임상시험계획서에 임상시험 진행 중에 발생할 수 있는 계획서 미준수, 조기 중단, 결측치 등 만족할 만한 분석에 방해가 예상되는 불규칙성을 최소화하기 위한 과정을 자세히 기술함으로써 임상시험 설계 단계에서부터 비뚤림을 감소시킬 수 있다.
2.3.1 눈가림(Blinding)
임상시험을 수행하거나 자료를 분석할 때 임상시험대상자가 어느 치료군에 배정되었는지 알게 됨으로써, 치료군에 대한 정보가 임상시험대상자의 선정, 배정, 임상시험대상자의 시험에 대한 태도, 주 평가변수의 평가, 임상시험 중단의 처리, 분석에서 자료를 제외하는 것들에 영향을 미쳐 발생하는 모든 비뚤림의 발생을 최소화하기 위해 눈가림을 실시한다. 눈가림의 주된 목적은 비뚤림의 가능성이 소실될 때까지 치료군을 확인하지 못하도록 막는 것이다. 이중 눈가림법은 임상시험대상자, 연구자 중 어느 누구도 임상시험대상자가 어떤 치료군에 배정되었는지를 모르게 하는 것이다. 임상시험대상자의 자격 요건을 결정하거나 주 평가변수를 산정하거나 임상시험계획서의 순응도를 평가하는 사람도 포함된다. 눈가림 상태는 임상시험의 진행 기간 동안 계속 유지되어야 하고, 자료의 질적 수준이 적정하다고 판단된 경우에만 눈가림을 해제 한다. 치료나 임상적 평가에 관련되지 않은 의뢰자(예: 임상병리사, 분석화학자, 감사관, 심각한 이상반응 보고에 관련된 자)가 눈가림을 해제해야만 하는 경우에는 적절한 표준 눈가림 해제 과정을 따른다. 단일 눈가림법은 연구자나 그 의료진은 배정 치료군을 알지만 임상시험대상자는 모르게 하는 것이며 어떤 경우에는 그 반대의 경우도 있을 수 있다. 공개 임상 시험은 배정 치료군이 모두에게 다 알려져 있는 경우이다. 이중눈가림이 비뚤림을 방지하기 위한 가장 적절한 방법에 해당되며, 치료약은 투여 전이나 투여 기간 동안 어떤 면(외형, 맛 등)에서든 구별되어서는 안된다. 이상적인 이중눈가림을 실현하는 것은 매우 어려울 수 있다. 예를 들어 수술과 약물치료법의 비교처럼 두 치료법의 양상이 완전히 다를 경우, 또는 캡슐을 사용하면 겉으로 보이는 것은 동일해도 제형의 변화가 약동학 및 약력학적 특성을 변화시키므로 두 제형의 생물학적 동등성 확립이 요구되는 경우, 또는 두 치료의 일일 용법이 다른 경우 등이다. 이러한 경우 이중눈가림을 수행하기 위한 한 가지 방법은 이중위약(double dummy, 용어해설 참조)을 사용하는 것이다. 그러나 이중위약 투여 계획은 임상시험대상자의 동기 유발과 순응도에 부정적인 효과를 미칠 수도 있다. 또한 위장 수술(dummy operative procedure)을 수반하는 등의 윤리적 문제도 이중눈가림을 어렵게 한다. 그럼에도 불구하고 이러한 어려움을 극복하기 위해서 집중적인 노력을 기울인다. 어떤 임상시험에서는 이중 눈가림이 계획되었으나 치료의 효과가 뚜렷하게 나타나서 이중눈가림이 제대로 유지되지 않기도 한다. 이런 경우에는 연구자나 관련 의뢰자에게 특정 검사 결과치(선택된 임상 실험실 검사치) 등을 모르게 함으로써 눈가림이 다소 유지될 수 있다. 이중 눈가림법의 적용이 불가능한 경우에는 단일 눈가림법을 고려한다. 어떤 경우에는 실제적 또는 윤리적인 이유로 공개 임상시험만이 가능할 수도 있다. 단일 눈가림과 공개 임상시험은 유연성을 제공하기는 하지만 연구자가 다음 치료가 어떤 것인지를 알게 되어 임상시험대상자의 선정에 영향을 받지 않도록 하는 것이 무엇보다도 중요하다. 임상시험대상자의 선정은 무작위 배정된 치료를 알기 전에 선행되어야 하며 전화에 의한 무작위배정과 같이 중앙화된 무작위배정 방법을 사용한다. 그리고 임상적 평가는 임상시험대상자 치료에 관여하지 않고 치료군의 배정을 모르는 의료진이 한다. 단일 눈가림 또는 공개 임상시험의 경우에는 비뚤림의 다양한 발생 근원을 최소화 하며, 일차변수가 가능한 한 객관적인 것이 될 수 있도록 한다. 알맞은 눈가림의 정도에 대한 근거는 비뚤림을 최소화하기 위해 선택된 다른 방법과 함께 임상시험계획서에 명시한다. 눈가림을 해제하는 경우는 담당 의사가 임상시험대상자의 치료를 위해 어떤 치료를 받고 있는지를 아는 것이 필수적이라고 여겨질 때에만 고려할 수 있다. 그리고 눈가림 해제의 절차와 시간 등도 문서화한다. 이 가이드라인에서 자료의 눈가림 상태에서의 검토(blind review, 용어해설 참조)는 임상시험 종료(마지막 임상시험대상자에 대한 마지막 관찰)와 눈가림 해제 사이의 기간 동안 이루어지는 자료 검토를 의미한다.
2.3.2 무작위 배정(Randomisation)
무작위 배정은 임상시험대상자 치료군 배정을 보다 신중하게 할 수 있다. 무작위 배정은 임상자료를 분석할 때에도 치료 효과의 정량적 평가에 필요한 통계적 근거를 제공한다. 또한 각 치료군의 예후 인자의 분포가 유사하도록 만들어 주기도 한다. 눈가림과 함께 무작위배정을 사용하면, 치료군 배정을 예측 함으로써 발생할 수 있는 임상시험대상자 선정 및 배정에 관한 비뚤림을 제거할 수 있게 된다. 임상시험에서 무작위배정이란 임상시험대상자를 각 치료군에 무작위 배정하는 것이다. 간단한 경우, 이것은 치료의 일련표(또는 교차 시험에서는 치료 순서) 또는 임상시험대상자 번호에 부합되는 코드를 의미한다. 스크리닝 기간이 포함된 일부 임상시험의 경우에는 더 복잡해질 수 있지만, 임상시험대상자 치료군의 사전 배정이나 치료 순서 등은 분명하게 정한다. 임상시험의 설계가 다른 경우에는 무작위배정표를 만들어 내는 절차도 다르다. 무작위배정표는 필요한 경우 재현될 수 있어야 하며, 가능한 한 동일한 난수표를 사용하거나 동일한 컴퓨터 절차와 난수를 이용한다. 단순 무작위배정도 가능하지만 묶음 단위(block)의 무작위배정에서 얻어지는 장점도 있다. 임상시험대상자의 특성이 시간에 따라 변하거나 결과적으로 임상 시험대상자 모집 방식이 수정되는 경우에 묶음 단위의 사용은 치료군 간의 비교성을 증가시킬 수 있으며, 치료군 당 임상시험대상자 수를 거의 같게 해준다. 또한 교차시험의 경우에서는 더욱 효율적이고 간편한 해석을 할 수 있는 균형 설계 (balanced design)를 가능하게 해준다. 묶음 단위의 크기를 결정할 때는 발생할 수 있는 불균형을 최소화할 만큼 충분히 작게 해야 하지만, 묶음 단위 안에서 배정이 진행됨에 따라 임상시험대상자가 어느 치료군에 배정되는지 예측하지 못하게 할 만큼의 충분한 크기는 갖춘다. 연구자와 다른 스텝들이 묶음 단위의 크기를 알 수 없도록 하기 위하여 묶음 단위의 크기를 2개 이상 사용하여 무작위로 각 묶음이 선택 되도록 하기도 한다. 다기관 임상시험(용어해설 참조)인 경우에 무작위배정 과정은 중앙에서 관리 하고 각 임상시험 실시기관에 따라 별도의 무작위배정을 할 수 있다. 즉 각각의 임상시험 실시기관에 따라 층화를 하거나 몇 개의 완전한 묶음 단위를 배정하는 것이다. 일반적으로 투여 전 측정되는 중요한 예후인자들(병의 중증도, 나이, 성별 등)에 의한 층화는 각 층 안에서의 균형된 배정이 가능하도록 해주며, 이것은 소규모의 임상시험에서 더욱 유용하다. 둘 또는 세 개 이상 되는 층화 인자를 사용하는 경우는 거의 없으며, 이런 경우에는 균형있는 배정을 유지하기가 더욱 어렵고 논리적으로도 문제가 된다. 이러한 경우에 임상시험의 나머지 과정들에서 역동적 배정계획(dynamic allocation procedure)을 사용하면 여러 층화 인자들 사이의 균형을 이루는데 도움을 줄 것이다. 무작위배정과 관련하여 층화된 인자들은 이어지는 후속 분석에서도 고려한다. 무작위배정이 될 다음 임상시험대상자는 무작위배정 계획표의 다음 숫자에 대응하는 치료를 항상 받는다. 다음 임상시험대상자에 대한 배정 번호 부여와 치료군 배정은 그 임상시험대상자가 무작위배정될 것이 확실한 경우에만 실시한다. 예측 가능한 무작위배정의 내용을 연구자 등이 미리 알 수 있게 하는 세부 사항은 임상시험계획서에 기록하지 않는다. 무작위배정계획표는 임상시험 의뢰자 또는 임상시험 실시 기간 동안 눈가림의 유지를 보증할 수 있는 독립된 단체가 확실하게 보관 한다. 응급 상황에서 임의의 임상시험대상자에 대해 눈가림을 해제해야 하는 경우, 무작위 배정계획을 열람할 수도 있다. 임상시험계획서는 그에 따른 과정, 필요한 문서, 일련의 치료 및 임상시험대상자에 대한 평가 등 사항을 명시 한다. 역동적 배정이란 배정된 치료군의 현재 균형 상태에 따라서 치료군을 배정하는 방법이다. 그리고 층화된 무작위 배정에서는 임상시험대상자가 속해 있는 층간 또는 층내의 현재 균형 상태에 따라서 치료군을 배정한다. 결정론적인 역동적 배정과정은 지양되어야 하며, 각 치료 배정에 무작위배정의 적정 요소가 통합되어야 한다. 또한 임상시험의 이중눈가림 상태를 유지하기 위한 최선의 노력을 기울인다. 예를 들어 임상시험대상자의 치료군 배정에 대한 정보는 대개 전화를 통해 역동적 배정을 통제하고 있는 중앙 임상시험기관에만 한정하도록 하는 것이다. 중앙 임상 시험기관에서는 이렇게 함으로써 임상시험의 선정 기준에 대한 재점검을 할 수 있으며, 임상시험에의 참여 유무를 결정하고 특정 형태의 다기관 임상시험에서 의미를 갖는 특성들에 대한 점검이 가능하다. 이중 눈가림을 위해서는 일반적으로 임상시험용 의약품의 사전 포장 및 라벨링이 필요하지만, 그들의 사용 순서가 반드시 순차적인 것은 아니다. 임상시험기관에서 일하는 다른 사람들이 치료군의 배정표를 알지 못하도록 적정한 컴퓨터 알고리즘을 사용하는 것이 바람직하다. 역동적 배정법을 사용하여야 할 때는 연구(행정) 지원에 따른 복잡성과 분석에 미치는 영향을 세심하게 평가한다.