5 자료분석 시 고려사항
5.1 사전에 구체화된 분석계획
임상시험을 설계할 때 자료에 대한 최종 통계 분석의 기본 형태는 임상시험 계획서의 통계 부분에 기술한다. 이 통계 부분에는 1차 변수에 대한 확증분석의 주요한 형태와 예상되는 분석상의 문제점을 해결하는 방법들을 포함한다. 탐색 시험의 경우에는 보다 일반적인 원칙과 방향을 기술하는 것이 가능하다. 통계분석 계획은 개별적 첨부 문서의 형태로 작성될 수 있고, 이 문서는 임상 시험계획서에 기술된 것보다 더 전문적이고 상세한 내용을 포함할 수 있다. 즉, 통계 분석 계획에는 일차 및 이차 그리고 기타 변수들에 대한 통계분석을 실시하는 전반적인 과정이 상세히 기술되도록 할 수 있다. 최종 통계 분석 계획은 자료에 대한 눈가림상태에서의 검토 결과에 따라 재검토 또는 필요시 변경할 수 있고 눈가림을 해제하기 이전에 최종 결정한다. 최종 분석계획을 결정하고, 그에 따라 눈가림이 해제될 경우 이러한 내용은 공식적으로 문서화 한다. 자료에 대한 눈가림 상태에서의 검토 결과에 따라 임상시험계획서에 기술된 통계분석에 있어서의 기본 원칙을 변경해야 하는 경우, 변경된 임상시험계획서에 이를 문서화 한다. 그렇지 않다면 자료에 대한 눈가림 상태에서의 검토 결과에서 도출된 제안 사항에 따라 통계분석계획을 갱신하는 것으로도 충분할 수 있다. 어떤 경우이든지 임상시험(변경)계획서에 기술된 분석으로부터 얻어진 결과만이 확증적인 것으로 간주 될 수 있다.
5.2 분석 대상군(Analysis Sets)
주 분석에 포함될 임상시험대상자 집단은 임상시험 계획서의 통계 부분에서 정의한다. 또한 임상시험 개시에 적용된 모든 임상시험대상자의 명단을 문서화 하는 것도 유용할 수 있다. 이러한 문서의 내용은 특정 임상시험의 세부사항에 따라 달라질 수 있으나 최소한 인구 통계학적 자료와 질병상태에 대한 기초 자료는 가능한 한 포함한다. 임상시험에 무작위 배정된 모든 임상시험대상자가 모든 선정 기준을 만족하며 전혀 중도 탈락됨이 없이 모든 임상시험과정이 완벽하게 실시되고 자료가 완전하게 기록되었다면, 이러한 임상시험대상자 집단을 분석에 포함시키는 것은 자명하다. 임상시험을 계획하고 실시할 경우, 가능한 한 이러한 이상적인 상황을 달성하는 것이 목표이지만, 실제로 이렇게 완벽할 수는 없다. 그러므로 임상시험계획서의 통계 부분은 이러한 예상 문제점들이 임상시험대상자와 분석자료에 어떻게 영향을 주는지에 대하여 명시한다. 임상시험계획서에는 다양한 형태의 임상시험계획서 미준수, 중도탈락(용어해설 참조), 결측치 등과 같이 만족할 만한 분석을 실시하는데 영향을 미칠 수 있는 어떠한 불균형의 발생에 대해 이를 최소화하기 위한 절차 를 구체적으로 명시한다. 임상시험계획서는 이런 문제가 발생하는 횟수를 줄이 고 동시에 자료분석 과정에서 발생하는 문제들을 처리하는 방법을 기술한다. 자 료에 대한 눈가림상태에서의 검토과정 중에 임상시험계획서 미준수를 처리할 수 있는 분석방법의 변경이 가능한지 고려한다. 임상시험계획서의 중요한 위반사항에 대하여, 위반사항 발생 시간, 그 원인 및 임상시험 결과에 미치는 영향을 확인하는 것이 바람직하다. 임상시험계획서 미준수, 결측치, 그 외 다른 문제들의 발생 빈도 및 종류는 임상시험결과보고서에서 문서화하고, 이들이 임상시험 결과에 미치는 잠재적인 영향을 기술한다. 분석대상군은 1)비뚤림을 최소화하고 2)제 1종 오류가 커지는 것을 피하는 원칙에 따라 결정한다.
5.2.1 무작위 배정된 임상시험대상자군(Full Analysis Set)
‘배정된 대로 분석’ 원칙(용어해설 참조)은 무작위 배정된 모든 임상시험대상자를 주 분석에 포함시켜야 한다는 것이다. 이 원칙을 따르기 위해서는 무작위 배정된 모든 임상시험대상자에 대한 완전한 추적이 필요하다. 실제로 이 원칙은 다음과 같은 이유로 달성하기 어렵다. 본 가이드라인에서 ‘무작위 배정된 모든 임상시험 대상자(용어해설 참조)’란 용어는 무작위 배정된 모든 임상시험대상자를 분석에 포함시키는 배정된 대로의 분석 원칙을 가장 근접하고 완전하게 적용할 수 있는 분석대상 집단을 뜻한다. 분석에서 최초의 무작위배정상태를 그대로 유지하는 것은 비뚤림의 발생을 예방하고 통계적 검정의 근거를 마련하는데 중요하다. 많은 임상시험에서 무작위 배정된 모든 임상시험대상자집단을 사용하는 것은 통계적으로 보수적인 즉, 두 치료군 사이에 치료효과가 차이가 없다는 귀무가설을 기각하기 어려운 방법이다. 또한 다양한 상황에서 이 방법은 실제 환자 진료 상황에서 관찰할 수 있는 치료효과의 실제적인 추정치를 제공하기도 한다. 무작위 배정된 모든 임상시험대상자군에서 분석시 일부의 임상시험대상자를 제외시킬 수도 있는 경우가 제한적이긴 하여도 있을 수 있는데, 주요한 선정 기준을 위반하거나 임상시험용 의약품을 단 한 번이라도 투여 받지 못하거나 무작위 배정 이후 자료가 없는 경우가 그 예이다. 그러나 이러한 경우들은 항상 그 이유가 분명해야 한다. 다음과 같은 경우에만 선정기준을 만족시키지 못하는 임상시험대상자를 비뚤림이 발생하지 않게 하면서도 분석에서 제외시킬 수 있다. 1) 선정기준이 무작위 배정이전에 평가하는 경우 2) 적절한 선정기준 위반에 대한 발견이 완벽하게 객관적으로 이루어 지는 경우 3) 모든 임상시험대상자가 선정기준 위반에 대한 검토를 동등하게 받는 경우 (이러한 조건은 공개 임상시험이거나 또는 이중 눈가림 임상시험이라고 할지라도 선정기준 검토이전에 자료의 눈가림이 해제되면 만족하기 어렵다. 이러한 이유 때문에 자료에 대한 눈가림 상태에서의 검토가 필요하다.) 4) 특정한 선정기준을 위반한 것으로 밝혀진 모든 임상시험대상자를 제외한 경우 어떤 경우에는 임상시험용의약품을 한 번이라도 투여받지 않았던 임상시험 대상자를 무작위 배정된 모든 임상시험대상자군에서 제외하는 것이 합리적일 수 있다. 그러나 배정된 치료법을 알고 있는 것이 치료를 시작할 것인지 하지 않을 것인지의 결정에 영향을 미치지 않는다면 이들 임상시험대상자를 제외시키지 않고 배정된 대로의 분석 원칙을 지킬 수 있다. 어떤 다른 경우에는 무작위배정 이후 자료를 전혀 얻을 수 없는 임상시험대상자를 무작위배정된 모든 임상시험대상자 군으로부터 제외하는 것이 필요할 수도 있다. 어떠한 경우이든지 이들 특정한 환자군을 제외시킴으로서 발생할 수 있는 잠재적인 비뚤림의 가능성을 고려하지 않는다면 완전한 분석이라고 할 수 없다. 무작위 배정된 모든 임상시험대상자를 분석에 사용한다면 무작위 배정이후에 발생한 임상시험계획서 위반은 자료와 도출된 결론에 영향을 미칠 수 있는데, 이는 특히 이러한 계획서 위반의 발생이 치료군에 따라 다르게 나타날 경우에 문제가 된다. 대부분의 경우에 이들 임상시험대상자로부터 얻어진 자료를 분석에 포함시키는 것이 적절하며 이것이 배정된 대로의 분석원칙과도 일치하는 것이다. 한 번 이상의 약물 투여를 받은 이후에 임상시험대상자가 중도탈락되고 이 시점 이후로 어떤 자료도 얻을 수 없었거나 다른 이유로 더 이상 추적관찰을 할 수 없었다면 특별한 문제가 발생할 수 있다. 왜냐하면 이들 임상시험대상자를 최종 분석집단에 포함시키지 않음으로서 배정된 대로의 분석 원칙을 심각하게 손상시킬 수 있기 때문이다. 어떤 이유로든 추적관찰을 할 수 없었던 임상시험대상자에 대해 그 시점에서 주 결과 변수를 측정하거나, 임상시험계획서에 사전 정의된 평가일정에 따라 이후의 자료를 수집하는 것이 이러한 관점에서 중요하다. 주 결과변수가 사망이거나 중대한 질병상태인 임상시험에서는 이러한 자료수집이 특히 중요하다. 이런 방법으로 자료를 수집하려는 계획을 임상시험계획서 안에 기술한다. 결측치를 처리하는 방법은 마지막으로 관찰된 유효한 자료를 마치 평가시점에서 얻어진 것처럼 간주하거나 복잡한 수학적 모형을 사용하는 것에 이르기까지 다양하다. 배정된 모든 임상시험대상자군의 분석에서 모든 임상시험대상자들에 대한 주 결과변수들의 측정치를 얻기 위해서는 임상시험대상자의 최종 결과에 대한 몇 가지 가정이 필요하거나 보다 단순한 결과, 예를 들어 치료 성공 또는 실패를 선택함으로써 가능하다. 임상시험계획서의 통계 부분에는 이 방법들을 사용할 것과 그 근거에 대한 기술을 명확하게 하고 만일 수학적 모형을 이용한 경우에는 전제가 되는 가정들을 분명히 설명한다. 특히 이런 방법을 사용하는 것 자체가 치료효과의 추정에 비뚤림을 유발할 수 있다면 관련 분석의 견실성을 입증하는 것이 또한 중요하다. 몇몇의 문제점은 사전에 예측할 수 없기 때문에 임상시험 종료시점에서 눈가림 상태로 자료를 검토할 때까지 이러한 불규칙을 다루는 방법들에 대한 고려를 미루어 둘 수도 있는데, 이렇게 할 경우 임상시험계획서에 이를 기술한다.
5.2.2 계획서 순응 임상시험대상자군(Per Protocol Set)
‘계획서 순응(띄어쓰기) 임상시험대상자군’(용어해설 참조)이란 ‘타당한 증례’, ‘유효성 평가군’ 또는 ‘최종 평가가능례’등으로 불리기도 하는데, 이들은 무작위 배정된 모든 임상시험대상자군에서 임상시험계획서에 따라 임상시험을 실시하였던 집단을 의미한다. 이들은 다음과 같은 기준에 따라 정의할 수 있다.
- 미리 정한 최소기간 이상의 치료를 완료한 경우
- 일차 변수의 측정치를 이용할 수 있는 경우
- 선정기준을 포함하여 임상시험계획서의 주요한 기준을 위반하지 않은 경우
특정한 임상시험 상황에 맞게끔 눈가림상태를 해제하기 이전에 환자를 계획서 순응 임상시험대상자군에서 제외하는 이유를 정의하고 문서화 한다. 계획서 순응 임상시험대상자군을 사용하면 분석에서 새로운 치료가 더 유효하다는 것을 검정해 낼 가능성이 높아지며 이는 임상시험계획서를 그대로 준수했을 경우에 관찰할 수 있는 치료효과의 과학적 모형을 잘 반영한다. 그러나 가설 검정 및 치료효과의 추정은 임상시험의 종료에 따라 통계적으로 보수적일 수도 그렇지 않을 수도 있다. 왜냐하면 임상시험대상자가 임상시험계획서에 잘 순응하는 것이 치료방법이나 최종결과에 따라 영향을 받는 경우 심한 비뚤림이 발생할 수 있기 때문이다. 계획서순응 임상시험대상자군을 규정하기 위해 일부의 임상시험대상자를 추려내는 과정에서 발생하는 문제나 다른 임상시험계획서 위반의 경우들을 밝히고 요약한다. 따라서 이러한 과정에서 예상되는 임상시험계획서의 위반은 치료군 배정의 오류, 병용금지약물의 사용, 낮은 순응도, 추적관찰 실패, 결측치 등이 있을 수 있다. 치료군 별로 이러한 문제들이 발생한 횟수와 시간 등에 대한 양상을 평가하는 것이 유용한 방법이다.
5.2.3 두 분석대상 임상시험대상자군의 의의
어떠한 임상시험대상자군을 사용하더라도 주요한 임상시험의 결과가 달라지지 않는다는 것을 입증할 필요가 있다. 확증시험에서는 무작위 배정된 모든 임상시험 대상자군과 계획서순응 임상시험대상자군을 모두 분석하도록 계획하는 것이 적절한데, 이렇게 함으로써 두 가지 분석방법사이에 차이가 있다면 결과에 대한 고찰 및 해석의 단서가 될 수 있다. 어떤 경우에는 분석 대상 임상시험대상자군을 달리 선택함에 따라 결과가 달라지는 것에 대한 추가적인 탐색적 분석을 계획하는 것이 권장될 수 있다. 만일 무작위 배정된 모든 임상시험대상자군에 대한 분석과 계획서 순응 임상시험대상자군에 대한 분석이 본질적으로 같은 결론을 유도할 수 있는데, 계획서 순응 임상시험대상자군 분석을 통해 상당부분의 임상시험대상자가 분석에서 제외되어야 한다면 임상시험의 전반적인 결론에 약간의 문제가 있을 수도 있음을 염두에 둔다. 우월성 임상시험 및 동등성 또는 비열등성 임상시험에서 이들 무작위 배정된 모든 임상시험대상자에 대한 분석과 계획서 순응 임상시험 대상자군의 분석은 서로 다른 의의를 갖고 있다. 우월성 임상시험의 경우 무작위 배정된 모든 임상시험대상자군에 대한 분석이 일부 예외적인 경우를 제외하고는 주된 분석이 되어야 하는데, 이는 계획서 비순응군이 일반적으로 치료효과의 차이를 작게 추정함으로써 계획서 순응임상시험대상자군에 대한 분석에서 관찰할 수 있는 치료효과의 차이를 과장되게 추정하는 것을 상쇄시키기 때문이다. 그러나 동등성 임상시험이나 비열등성 임상시험에서는 무작위배정된 모든 임상시험 대상자군에 대한 분석을 실시하는 것이 일반적으로 보수적이지 않으며 따라서 그 의미를 주의 깊게 고려한다.
5.3 결측치(Missing Values) 및 이상치(Outliers)
임상시험에서 결측치는 비뚤림을 발생시키는 잠재적인 원인이 된다. 따라서 자료의 수집 및 관리에 대해 임상시험계획서에서 요구하고 있는 모든 사항을 충족시키기 위하여 다양한 노력이 필요하다. 그러나 실제로 결측치는 항상 발생하기 마련이다. 그럼에도 불구하고 결측치를 처리하는 방법이 합리적이고 특히 이러한 방법들이 임상시험계획서에 미리 정의되어 있다면 임상시험은 타당한 것으로 간주될 수 있다. 이러한 방법에 대한 정의는 자료에 대한 눈가림상태에서의 검토결과에 따라 통계적 분석방법을 갱신함으로써 보다 정밀할 수 있다. 현재까지 이러한 결측치를 처리하는 데 공통적으로 권장되는 방법은 없다. 결측치를 처리 하는 방법을 달리함에 따라 분석 결과가 달라지는지의 유무를 검토하는 것이 중요한데, 이는 특히 결측치가 많이 발생한 경우에 유용하다. 이상치의 영향을 탐색적으로 검토하는 과정에도 유사한 방법을 적용할 수 있는데 어느 정도까지는 이상치에 대한 통계적 정의는 작위적일 수 있다. 특정한 변수값을 이상치로 정의하는 것은 통계적 또는 의학적 의미에서 이를 정당화 할 수 있을 경우에 가장 확실한데, 이 경우 임상시험계획서의 의학관련 부분에서는 이상치의 처리에 관한 적절한 방법을 종종 정의에 두기도 한다. 임상시험계획서 또는 통계분석 부분에 정의되어 있는 이상치에 대한 처리방법이 어느 치료법을 선호하는 쪽으로 사전에 정의하여서는 안 된다. 이들 이상치에 대한 분석에 대한 절차는 눈가림상태에서의 자료 검토과정 중에 적절하게 갱신될 수 있다. 사전에 임상시험계획서에 이상치에 대한 처리절차를 규정하지 않은 경우에는 실제값을 이용한 분석과 이상치에 의한 효과를 제거 또는 감소시킨 최소한 하나이상의 분석이 실시되어야 하고 그 결과를 비교 검토한다.
5.4 자료변환(Data Transformation)
분석을 하기 이전에 주요한 결과변수들을 변환할지 유무는 이전의 임상시험에서 얻어진 유사한 자료의 분석 결과에 따라 임상시험 계획과정 중에 이루어 질 수 있다. 자료변환(예를 들어, 제곱근을 취하거나 로그변환을 하는 것)은 임상시험 계획서에 명시하고 그 근거가 분명해야 하는데 이는 특히 주 결과변수의 경우에 중요하다. 자료변환의 근거가 되는 가정을 만족시켰는지의 유무를 결정할 수 있는 일반적인 원칙은 통계학 교과서를 참조할 수 있다. 특히 특정한 변수들을 변환 시키는 방법들이 일련의 임상영역에서 개발되어 왔다. 자료변환을 할 것인지 그리고 어떻게 할 것인지에 대한 결정은 어떤 척도를 사용하여 임상적 해석이 가능한가에 따라 달려있다. 기저치대비 변화량, 기저치로부터의 백분율 변화량, 반복 측정된 자료에서의 곡선하 면적, 또는 두가지 상이한 변수의 비 등과 같은 유도 변수들에 대해서도 유사한 고려를 할 수 있다. 이러한 유도변수들을 사용했을 경우에 임상적인 해석은 주의 깊게 실시되어야 하며 그 유도과정의 타당성을 임상시험계획서에 분명하게 제시한다.
5.5 추정(Estimation), 신뢰구간(Confidence Interval) 및 가설검정(Hypothesis Testing)
임상시험계획서의 통계 부분에는 검정될 가설과 임상시험의 일차 목적을 달성하기 위해 필요한 치료효과의 추정치를 분명히 규정한다. 이러한 분석에 사용되는 통계적 분석 방법은 1차 변수, 그리고 가능하다면 2차 변수에 대하여 기술되어야 하며, 근거가 되는 통계 모형이 있다면 이 또한 분명히 기술한다. 가능한 모든 경우에 치료효과의 추정과 신뢰구간의 계산을 함께 포함하며 그 방법도 명시 되어야 한다. 추정치의 정밀도를 높이거나 기저치의 차이를 보정하기 위하여 기저치를 이용한 경우(예를 들어 공분산 분석) 이를 기술한다. 단측 또는 양측검정을 실시했는지를 분명하게 밝히는 것도 중요한데, 이는 특히 사전에 단측검정을 실시하겠다고 한 경우에 중요한 의미를 갖는다. 가설검정이 적절하지 않은 것으로 간주되었다면 통계적 결론에 이르게 한 다른 방법들에 대한 기술한다. 단측 또는 양측검정의 논점은 논란이 많으며 이는 통계문헌에서 쉽게 발견할 수 있다. 양측검정에서 일반적으로 사용되는 제 1종 오류의 절반수준으로 단측검정에서의 제 1종 오류를 정하는 것이 인․허가 관점에서 더 적절하다. 이러한 방법은 두 치료효과의 가능한 차이를 추정하기 위해 일반적으로 이용되는 양측 신뢰구간을 사용하는 것과도 일치한다. 특정한 통계적 방법을 사용하였다면 이는 임상시험의 통계적 고안은 물론 분석대상 변수들에 관한 의학적․통계적 최신지견을 반영하는 것이어야 한다. 분석에 포함될 모든 효과들(예를 들어 분산분석)은 사전에 명시되어야 하고 만일 일차적 자료분석 결과에 따라 방법이 변경된 경우 이에 대한 설명이 뒤따라야 한다. 동일한 내용이 공분산 분석의 경우에도 고려한다. 통계분석방법의 선택에서 1차 및 2차 변수들의 분포에 대한 적절한 고려가 선행되어야 한다. 이러한 선택을 할 때(예를 들어 모수 또는 비모수 분석), 치료효과의 차이에 대한 통계적 추정치는 물론 유의성 검정 및 신뢰구간을 동시에 추정하는 것이 중요함을 염두에 둔다. 1차 변수에 대한 1차 분석은 1차 또는 2차 변수들에 대한 부가적인 분석과는 분명히 구분한다. 임상시험계획서의 통계부분 또는 통계분석 계획은 1차 및 2차 변수가 아닌 다른 변수들을 어떻게 요약하고 어떻게 정리할 것인지에 대한 개요를 포함한다. 이러한 문서에는 여러 임상시험에 걸쳐 일관성을 달성하기 위하여 참고한 자료를 명시 또는 포함하며, 이는 안전성 관련 자료처럼 용어의 표준화나 분석 자료의 표시가 일관될 필요가 있는 경우 특히 중요하다. 이미 알려진 약리학적 파라미터나 임상시험대상자 개개인의 임상시험계획서 순응도 정도 또는 생물학 적으로 근거가 있는 기타의 관련 자료를 포함한 모델 접근 방법은 실제 또는 잠재적인 유효성의 크기에 대한 유용한 통찰력을 제공할 수 있으며, 이는 특히 치료효과의 추정과 관련하여 중요하다.
5.6 유의성과 신뢰도에 대한 조정
다중성이 존재할 때, 임상시험 자료의 분석에 대한 보통의 확률론적 접근법은 제 1종 오류의 조정을 필요로 할 수도 있다. 다중성은 다중일차변수(multiple primary variables), 치료법의 다중비교, 경시적 반복 측정 및 중간 분석 등으로부터 발생한다. 가능하다면 다중성을 피하거나 줄이는 것이 권장되며, 여기에는 주요 1차변수의 확정 (다중변수의 경우), 결정적인 치료비교 대조 선택 (다중비교의 경우), 곡선하 면적과 같은 요약 측정의 이용 (반복 측정의 경우) 등이 있다. 확증 분석의 경우, 이러한 종류의 방법들을 적용한 후에도 여전히 남아 있는 도는 다중성의 요소는 임상시험계획서 내에 명시되어야 한다. 요컨대, 제 1종 오류의 조정과 그 구체적인 방법을 항상 고려하며, 만일 이러한 조정이 필요하지 않다고 판단될 경우 어떠한 이유로 그러한 판단을 하게 되었는지를 분석 계획 내에 기술한다.
5.7 하위집단(Subgroups), 교호작용(Interactions)과 공변량(Covariates)
종종 치료와는 상관없는 다른 계통적 요소들이 1차 변수의 결과에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면 연령, 성별과 같은 공변량들이 영향을 미칠 수 있고, 다기관 임상시험의 경우 서로 다른 기관에서 치료를 받는 특정 세부집단 간에 차이가 있을 수도 있다. 어떤 경우에는 공변량 또는 세부집단 효과의 영향을 조정하는 것이 분석 계획의 필수적인 부분이고, 따라서 이러한 내용을 임상시험 계획서에 포함한다. 임상시험을 고안하기 전에 미리 1차 변수의 효과에 영향을 미치는 중요한 공변량 및 기타 인자들에 대해 확인하며, 추정의 정밀도를 개선하고 처리군 간의 균형을 위해 분석에서 이러한 것들을 어떻게 고려할 것인지를 명시한다. 만약 하나 또는 그 이상의 요소들을 사용하여 임상시험대상자를 층화하였다면, 분석에서 이러한 요소들에 대한 영향을 고려한다. 또한 이렇게 조정한 결과의 신빙성이 의심된다면 조정하지 않은 분석값을 주분석 값으로 하고 조정된 분석법을 보조분석 값으로 하는 것이 권장된다. 1차변수의 효과에 미치는 임상시험 실시기관 및 (1차 변수의) 기저치의 영향에 대해서도 특별한 주의를 기울인다. 무작위 배정 후에 측정된 공변량의 영향을 주효과 분석에서 고려하는 것은 바람직하지 않은데, 이는 치료에 따라 공변량의 측정값이 달라질 수 있기 때문이다. 또한 치료 효과 그 자체는 하위집단이나 공변량에 따라 다양한 양상을 나타낼 수 있다. 효과가 연령에 따라서 감소하거나 임상시험대상자의 특정 진단군에서 증가하는 것이 그 예이다. 어떤 경우에는 이러한 교호작용이 미리 예견되거나, 특정한 집단(노인 환자군)에서 특히 중요한 의미를 가질 수 있으므로, 하위집단 분석이나 교호작용을 고려한 분석을 확증분석에서 계획한다. 그러나 대부분의 경우 하위집단 분석이나 교호작용에 대한 분석은 탐색적이다. 이 경우 그 내용을 명백히 기술하며, 대개 관찰된 치료효과가 전반적으로 일정하다고 하는 것을 탐색적으로 확인하는 것이 중요하다. 일반적으로 이러한 분석에서 대개 처음에는 교호작용 효과를 통계적 모형에 삽입하여 분석을 실시하며, 특정한 하위집단이나 미리 정의된 공변량의 특별 층 내에서 부가적인 탐색적 분석을 보조적으로 실시한다. 탐색적 분석일 경우 이러한 분석들의 결과는 조심스럽게 해석되어야 하며, 탐색적 분석의 결과에만 근거한 치료 효과 및 안전성에 대한 결론은 대개 받아들여지기 어렵다.
5.8 자료의 무결성 및 컴퓨터 소프트웨어의 적격성
분석 결과 나타나는 수치에 대한 신뢰도는 자료 관리(자료입력, 저장, 증명, 정정 및 복구) 및 자료의 통계적인 처리를 위해 사용한 방법과 소프트웨어 (내외부적으로 기술된 것 모두)의 질적 수준과 타당성에 달려있다. 그러므로 자료 처리는 철저하고 효과적인 표준작업지침서에 근거하여 수행한다. 자료 처리와 통계 분석에 사용된 컴퓨터 소프트웨어는 신뢰할 수 있어야 하며 적절한 방법을 통해 검증된 것이어야 한다.