1 서론

임상약리학에서 정의하는 특수집단이란 노인, 간장애, 신장애, 소아, 임산부와 같이 일반 성인과 다른 생리적 특징을 갖는 집단을 말한다. 이들은 같은 용량의 동일한 약물을 사용할지라도 그 효과와 부작용의 발현이 매우 다르게 나타날 수 있기 때문에 약물 처방에 극히 주의해야 한다. 약물 개발 차원에서 모든 특수집단에 대해 용량을 설정하기 위해 여러 임상시험을 행하는 것이 불가능하거나 엄청난 비용을 감수해야 하기 때문에 여러 방법을 고안해 왔다. 그러나 그 정확도와 예측력이 현실에서 그다지 좋지 않았고, 이에 따라 과학적인 약물의 사용이 어려웠다. 최근에는 컴퓨터를 사용한 모델링과 시뮬레이션을 통하여 특수집단에서의 보다 효율적이고 안전한 약물사용을 가능케 하고자 하는 여러 접근이 이루어지고 있고 특히 각 국가/지역의 규제기관은 이를 적극 장려하고 있다.

특히 모델링과 시뮬레이션에서 집단 약동학 접근법을 사용하면, 소아 환자나 노인 환자에서 얻어진 희박한 농도 자료 혹은 불균형하게 설계된(unbalanced designs) 연구로부터 얻어진 자료도 분석이 가능하다. (의약품심사부 종양약품과 2015) 이는 전형적인 약동학 분석 방법으로는 분석이 어려운데 일반적인 임상시험은 건강한 대상자나 엄선된 환자를 대상으로 하며, 그 대상 집단의 평균적인 정보(예, 시간에 따른 평균 혈중 약물농도)를 얻기 때문이다. 반면 실제 임상 치료 환경에서는 이러한 개체간 변이에 대한 정보가 활용되어야 하고 특수집단에서의 약물 사용도 필요한데, 통상적인 임상시험에서는 의도적인 통제에 의하여 개체간 변이에 대한 정보를 명확하게 얻을 수 없고 특수 집단을 대상으로 임상시험을 수행하기란 더욱 어렵다.

용량을 결정하는 것은 특수집단에서의 약물 사용에 있어 가장 주된 결정 사항이다. 최근 세계 각국의 규제 기관에서는 특수집단에서 모델 기반 약물 개발에 대해 적극 장려하고 있다. 계량약리학 혹은 정량적 임상약리학 분야의 모델의 개발에 대해 약동학, 약력학에 영향을 미치는 인자를 발견하게 할 수 있다. 특히 소아와 성인의 약동학 비교를 통하여 용량/노출-반응 관계를 살펴볼 수 있다. (그림 1.1)

약물농도와 반응, 생리학적 특성 간의 관계에 대한 이러한 지식은 치료적 약물 모니터 링이 반드시 필요하지 않은 치료법에서도 용량을 설정하는데 있어 필수적인 정보이다. 전체집단, 소집단, 개인별 대상자에서 최적의 투여 용법을 결정하기 위해서는 위에서 언급한 변이와 관련된 쟁점이 해결되어야 한다. 신약 개발과 허가 검토 과정에서 최적의 투여방법 설정에 대한 중요성이 높아지면서 집단 약동학 분석의 활용이 크게 늘고 있다. 집단 약동학 분석은 이러한 유용한 정보를 허가 전에 제공할 수 있으므로, 약물 개발 과정에서 필요시 적절하게 활용하여야 한다.

적절한 약물 사용을 한 모델링과 시뮬레이션을 사용하면 특수집단에서의 약물 사용에 큰 도움을 줄 수 있다. 소아 임상시험에서 임상약리학적 고려점을 제시한 FDA 문서 (FDA 2014) 에서는 소아 약물 개발 과정에서 모델링과 시뮬레이션을 적극 활용할 것을 권고하고 있다. PBPK(생리학 기반 약물동태, Physiologically based pharmacokinetic modelling)를 사용하며 생리학적 정보를 활용하여 보다 정밀한 모델링과 시뮬레이션이 가능하다. 이러한 생리학 기반 약물동태 모델링은 다양한 동물 실험을 통하여 개 발된 PBPK 모델에 사람의 생리학적인 특성을 적용하여 사람의 PBPK 모델을 개발해 사람의 혈중과 표적장기에서 약물의 농도 를 예측할 수 있어 다른 어떠한 PK 모델보다 유용한 점이 많 다. 이러한 이유 등으로 인해 PBPK 모델은 현재 미국 FDA, 유럽 EMA, 일본 MHLW 등지에서 약물-약물 상호 작용 등 일 부 임상시험에서는 실제 임상 결과를 보다 효율적으로 예측할 수 있는 좋은 방법으로 소개되고 있고, 해당 가이드라인에 평가 방법의 하나로도 소개되고 있다.

  • 약물의 적응증에 해당하는 전형적인 환자 집단에서의 적절한 약동학 정보 수집
  • 약물 개발과 평가에서 약동학적 변이 확인 및 측정 약동학에 영향을 줄 수 있는 인구 역학적, 병태생리학적, 환경적, 또는 병용약물과 관련된 요인을 규명하여 약동학적 변이 설명
  • 환자 집단에서 발생하는 변이 중 설명되지 않는 변이의 크기를 정량적으로 평가
  • 설명되지 않는 변이는 그 정도가 커지면 약물의 안전성과 유효성이 저하될 수 있으므로 중요하다. 개체간 차이뿐 아니라, 장기간 치료 시 정상상태 농도의 전형적인 변화 정도도
소아에서의 약동/약력학 모델링의 역할 및 고려점

그림 1.1: 소아에서의 약동/약력학 모델링의 역할 및 고려점

참고문헌

FDA. 2014. Guidance for Industry: General Clinical Pharmacology Considerations for Pediatric Studies for Drugs and Biological Products. Maryland, US: U.S. Department of Health; Human Services Food; Drug Administration.

의약품심사부 종양약품과. 2015. 의약품 개발 시 집단 약동학 활용을 위한 가이드라인. 대한민국: 식품의약품안전평가원. https://www.nifds.go.kr/brd/m_15/view.do?seq=7038.